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BESCHREIBUNG REQUIP (Ropinirolhydrochlorid) ist ein oral verabreichter nicht ergoline Dopaminagonisten. Es ist das Hydrochloridsalz von 4- [2- (Dipropylamino) ethyl] -1,3-dihydro-2H-indol-2-on-monohydrochlorid und besitzt eine empirische Formel von C 16 H 24 N 2 O • HCl. Das Molekulargewicht ist 296,84 (260,38 als freie Base). Die Strukturformel ist: Ropinirolhydrochlorid ist ein weißes bis gelber Feststoff mit einem Schmelzbereich von 243C und einer Löslichkeit von 133 mg / ml in Wasser. Jedes pentagonale filmbeschichteten TILTAB C Yellow No. 6 Aluminiumlack, Hypromellose, Eisenoxide, Polyethylenglykol, Polysorbat 80, Titandioxid. KLINISCHE ARZNEIMITTELLEHRE Wirkmechanismus REQUIP ist ein nicht-ergoline Dopaminagonist mit hohen relativen in vitro Spezifität und volle intrinsische Aktivität bei der D 2 und D 3 Dopamin-Rezeptorsubtypen, mit höherer Affinität zu D-Bindungs 3 als an D 2 oder D 4 - Rezeptor-Subtypen. Ropinirol hat für Opioid-Rezeptoren in vitro Affinität moderat. Ropinirol und seine Metaboliten vernachlässigbare in vitro Affinität für Dopamin-D 1, 5-HT 1, 5-HT 2 benzodiazepine, GABA, Muscarin, alpha 1 - alpha 2 - und beta-Adrenorezeptoren. Parkinson-Krankheit Der genaue Wirkungsmechanismus von REQUIP als Behandlung für Parkinson-Krankheit ist unbekannt, obwohl angenommen wird, aufgrund der Stimulation der postsynaptischen Dopamin-D & sub2; - Typ-Rezeptoren in den Nucleus caudatus Putamen im Gehirn sein. Diese Schlussfolgerung wird durch Studien unterstützt, die zeigen, dass Ropinirol motorischen Funktion in verschiedenen Tiermodellen der Parkinson-Krankheit verbessert. Insbesondere dämpft Ropinirol die motorische Defizite, induziert durch die Läsion aufsteigend nigrostriatale dopaminergen Weg mit dem Neurotoxin 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) bei Primaten. Die Relevanz der Rezeptor D 3 in der Parkinson-Krankheit Bindung ist nicht bekannt. Restless-Legs-Syndrom (RLS) Der genaue Mechanismus der Wirkung von REQUIP als Behandlung für Restless-Legs-Syndrom (auch als Ekbom-Syndrom bekannt) ist nicht bekannt. Obwohl die Pathophysiologie des RLS weitgehend unbekannt ist, deutet darauf hin, neuropharmakologische Beweise primären dopaminergen Systems Beteiligung. Positronen-Emissions-Tomographie (PET) Studien legen nahe, dass eine milde striatalen präsynaptische dopaminerge Dysfunktion kann bei der Pathogenese von RLS beteiligt sein. Klinische Pharmakologie Studien Bei gesunden normotensiven Probanden hatte die oralen Einzeldosen von REQUIP im Bereich von 0,01 bis 2,5 mg wenig oder keinen Einfluss auf die Rückenblutdruck und Pulsfrequenz. Beim Stehen verursacht REQUIP Abnahme der systolischen und diastolischen Blutdruck bei Dosen oberhalb von 0,25 mg. In einigen Fächern wurden diese Veränderungen mit der Entstehung von Orthostase Symptomen verbunden, Bradykardie, und in einem Fall, vorübergehende Sinusarrest mit Synkope. Mit wiederholter Dosierung und langsame Titration bis zu 4 mg einmal täglich bei gesunden Probanden, Orthostasesyndrom oder Hypotension bedingten unerwünschten Ereignisse wurden bei 13% der Probanden auf REQUIP und keines der Themen auf Placebo festgestellt. Der Mechanismus der Orthostasesyndrom durch REQUIP induziert wird angenommen, dass zu einem D 2 aufgrund sein - vermittelten in den peripheren Gefäßwiderstand der noradrenergen Reaktion zum Stehen und anschließender Abnahme Abstumpfung. Übelkeit ist ein häufiges Begleitsymptom von orthostatische Anzeichen und Symptome. Bei oralen Dosen so niedrig wie 0,2 mg, unterdrückt REQUIP Serum-Prolaktinkonzentration bei gesunden männlichen Probanden. REQUIP hatte keine dosisabhängige Wirkung auf die EKG-Wellenform und Rhythmus in jungen, gesunden, männlichen Probanden im Bereich von 0,01 bis 2,5 mg. REQUIP hatte keine dosis oder Exposition bedingten Effekt auf die mittlere QT-Intervalle bei gesunden männlichen und weiblichen Probanden titriert, um Dosen von bis zu 4 mg / Tag. Die Wirkung von REQUIP auf QT-Intervalle bei höheren Expositionen erreicht entweder aufgrund von Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten oder bei Dosen, bei der Parkinson-Krankheit wurde nicht systematisch untersucht. Pharmacokinetics Absorption, Verteilung, Metabolismus und Elimination Die Pharmakokinetik von Ropinirol sind ähnlich in der Parkinson-Patienten und Patienten mit Restless-Legs-Syndrom. Ropinirol wird nach oraler Gabe schnell absorbiert, Spitzenkonzentration in ca. 1-2 Stunden zu erreichen. In klinischen Studien wurden mehr als 88% einer radioaktiv markierten Dosis im Urin und die absolute Bioverfügbarkeit betrug 55% erholt, ein First-Pass-Effekt anzeigt. Relative Bioverfügbarkeit aus einer Tablette, verglichen mit einer oralen Lösung beträgt 85%. Lebensmittel beeinträchtigt nicht das Ausmaß der Absorption von Ropinirol, obwohl seine T max von 2,5 Stunden erhöht wird und seine C max wird um ca. 25% verringert, wenn das Medikament mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wird. Die Clearance von Ropinirol nach oraler Verabreichung an Patienten beträgt 47 l / h (cv = 45%) und die Eliminationshalbwertszeit ca. 6 Stunden. Ropinirol wird weitgehend in der Leber metabolisiert Metaboliten und zeigt eine lineare Kinetik über den therapeutischen Dosisbereich von 1 bis 8 mg 3-mal täglich auf inaktiv. Steady-State-Konzentrationen werden voraussichtlich innerhalb von 2 Tagen nach der Verabreichung erreicht werden. Die Akkumulation bei Mehrfachdosierung ist prädiktive von Einzeldosierung. Ropinirol ist weit verbreitet im ganzen Körper, mit einem apparenten Verteilungsvolumen von 7.5 L / kg (cv = 32%) verteilt. Es ist bis zu 40% an Plasmaproteine gebunden und hat eine Blut-zu-Plasma-Verhältnis von 1: 1. Die wichtigsten Stoffwechselwege sind N-despropylation und Hydroxylierung den inaktiven N-despropyl und Hydroxy-Metaboliten. In vitro-Studien zeigen, dass die Haupt Cytochrom P 450 Isoenzym in den Stoffwechsel von Ropinirol beteiligt ist CYP1A2, ein Enzym, durch Rauchen und Omeprazol zu stimulierenden bekannt und inhibiert durch, beispielsweise Fluvoxamin, Mexiletin, und die älteren Fluorochinolone wie Ciprofloxacin und Norfloxacin. Der N-despropyl Metabolit Glucuronid, Carbonsäure zu Carbamyl umgewandelt und N-hydroxy despropyl Metaboliten. Die Hydroxy-Metabolit von Ropinirol ist schnell glukuronidiert. Weniger als 10% der verabreichten Dosis wird als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden. N-despropyl Ropinirol ist die vorherrschende Metabolit im Urin (40%) festgestellt, gefolgt von der Carbonsäure-Metabolit (10%) und das Glucuronid des Hydroxy-Metabolit (10%). P450-Interaktion In-vitro-Metabolismusstudien zeigten, dass CYP1A2 das Hauptenzym verantwortlich für den Metabolismus von Ropinirol war. Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms wurde gezeigt, dessen Abstand zu verändern, wenn sie mit Ropinirol coadministered. Deshalb, wenn die Therapie mit einem Medikament ein potenter Inhibitor von CYP1A2 zu sein, bekannt ist, während der Behandlung mit REQUIP die Einstellung der Dosis von REQUIP kann erforderlich sein, gestoppt oder gestartet. Untergruppen der Bevölkerung Da die Therapie mit REQUIP bei einer niedrigen Dosis begonnen wird und nach und nach oben titriert entsprechend der klinischen Verträglichkeit die optimale therapeutische Wirkung, Anpassung der Initialdosis aufgrund von Geschlecht, Gewicht oder Alter zu erhalten, ist nicht erforderlich. Alter Die orale Clearance von Ropinirol um 30% bei Patienten über 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten reduziert. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig, bei älteren Patienten (über 65 Jahre), da die Dosis von Ropinirol ist individuell auf das klinische Ansprechen titriert werden. Geschlecht Weibliche und männliche Patienten zeigten ähnliche orale Clearance. Rennen Der Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Ropinirol wurde nicht untersucht. Zigaretten rauchen Rauchen wird erwartet, dass die Clearance von Ropinirol zu erhöhen, da CYP1A2 induziert werden soll, bekannt durch das Rauchen. In einer Studie bei Patienten mit RLS, Raucher (n = 7) hatte eine ungefähre 30% niedriger C max und eine 38% niedrigere AUC als Nichtraucher haben (n = 11), wenn die Parameter für Dosis normalisiert. Nierenfunktionsstörung Basierend auf pharmakokinetischen Untersuchung wurde kein Unterschied in der Pharmakokinetik von Ropinirol bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 bis 50 ml / min.) Im Vergleich zu einer altersangepassten Population mit einer Kreatinin-Clearance über 50 ml / min. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich, in mäßig Patienten mit Niereninsuffizienz. Die Verwendung von REQUIP bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Die Wirkung der Hämodialyse auf Arzneimittelentfernung ist nicht bekannt, aber wegen des relativ hohen scheinbare Verteilungsvolumen von Ropinirol (525 L), der Entfernung des Medikaments durch Hämodialyse ist unwahrscheinlich. Leberfunktionsstörung Die Pharmakokinetik von Ropinirol nicht in Leberinsuffizienz Patienten untersucht. Diese Patienten können höhere Plasmaspiegel und geringere Clearance des Medikaments als Patienten mit normaler Leberfunktion. Das Medikament sollte mit Vorsicht in dieser Population titriert werden. andere Krankheiten Populationspharmakokinetik ergab keine Veränderung der oralen Clearance von Ropinirol bei Patienten mit Begleiterkrankungen wie Bluthochdruck, Depression, Osteoporose / Arthritis und Schlaflosigkeit im Vergleich zu Patienten mit Parkinson-Krankheit nur. Klinische Versuche Parkinson-Krankheit Die Wirksamkeit von REQUIP bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit wurde, das aus 11 randomisierten, kontrollierten Studien in einem multinationalen Arzneimittelentwicklungsprogramms ausgewertet. Vier wurden bei Patienten mit frühen Parkinson-Krankheit und ohne begleitende Levodopa (L-Dopa) durchgeführt wird, und 7 wurden bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit mit begleitender L-Dopa durchgeführt. Unter diesen 11 Studien, 3 Placebo-kontrollierten Studien liefern die überzeugendsten Beweise für die Wirksamkeit von Ropinirol bei der Behandlung von Patienten mit Parkinson-Krankheit, die waren und erhielten nicht die gleichzeitige L-Dopa. Zwei dieser drei Studien wurden Patienten mit frühen Parkinson-Krankheit (ohne L-Dopa) und 1 eingeschrieben Patienten, die L-Dopa. In diesen Studien wurde eine Vielzahl von Maßnahmen verwendet, um die Auswirkungen der Behandlung (zB die Unified-Parkinson-Krankheit Rating Scale [UPDRS], Clinical Global Impression [CGI] Partituren, Patiententagebücher Aufnahmezeit "on" und "off" und Verträglichkeit von zu bewerten L-Dopa-Dosis Abschläge). In beiden Studien der frühen Parkinson-Krankheit (ohne L-Dopa) Patienten war die Motorkomponente (Teil III) des UPDRS das primäre Ergebnisbewertung. Der UPDRS ist ein 4-teiligen Multi-Element-Rating-Skala bestimmt mentation (Teil I), Aktivitäten des täglichen Lebens (Teil II), Motorleistung (Teil III), und Komplikationen der Therapie (Teil IV) zu bewerten. Teil III des UPDRS enthält 14 Artikel entworfen, um die Schwere der Kardinal Motor Befunde bei Patienten mit Parkinson-Krankheit (zB Tremor, Rigor, Bradykinesie, posturale Instabilität, etc.) hat für verschiedene Körperregionen zu bewerten und hat eine maximale (am schlechtesten) Punktzahl von 108 Responder waren als Patienten mit mindestens einer 30% igen Reduktion des Teil III Punktzahl definiert. In der Studie von fortgeschrittenen Parkinson-Krankheit (mit L-Dopa) Patienten, sowohl eine Verringerung in Prozent wach verbrachte Zeit "aus" und die Fähigkeit, den täglichen Einsatz von L-Dopa zu reduzieren, wurden als kombinierte Endpunkt bewertet und einzeln. Studien bei Patienten mit früher Parkinson-Krankheit (Ohne L-Dopa) Eine frühe Therapie-Studie war eine 12-wöchige multizentrische Studie, in der 63 Patienten (41 auf REQUIP) mit idiopathischer Parkinson-Krankheit, die gleichzeitig eine Anti-Parkinson-Medikamente (aber nicht L-Dopa) randomisiert wurden entweder REQUIP oder Placebo. Die Patienten hatten eine mittlere Krankheitsdauer von ca. 2 Jahren. Die Patienten wurden aufgenommen für die Immatrikulation, wenn sie mit Bradykinesie und zumindest Tremor, Rigor, oder Haltungsinstabilität dargestellt. Darüber hinaus müssen sie als Hoehn Yahr Stadium I-IV eingestuft wurden. Diese Skala reicht von I = einseitige Beteiligung bei minimaler Beeinträchtigung V = beschränkt auf Rollstuhl oder Bett, ist ein Standard-Instrument für Patienten mit Parkinson-Krankheit inszenieren. Der primäre Endpunkt in dieser Studie war der Anteil der Patienten, die eine Abnahme (im Vergleich zum Ausgangswert) von mindestens 30% in der UPDRS Motor-Score zu erfahren. zweimal täglich, wöchentlich mit Inkrementen von 0,5 mg zweimal täglich auf maximal 5 mg zweimal täglich Patienten wurden für bis zu 10 Wochen, titriert bei 0,5 mg beginnt. Sobald die Patienten ihre maximal tolerierten Dosis (oder 5 mg zweimal täglich) erreichten, wurden sie auf dieser Dosis bis 12 Wochen aufrechterhalten. Die mittlere Dosis von Patienten bei Studienendpunkt erreicht betrug 7,4 mg / Tag. Am Ende von 12 Wochen, 71% der Patienten mit REQUIP behandelt waren Respondern, verglichen mit 41% der Patienten in der Placebo-Gruppe (p = 0,021). Statistisch signifikante Unterschiede zwischen dem Prozentsatz der Responder auf REQUIP Vergleich zu Placebo wurden nach 8 Wochen Behandlung gesehen. Darüber hinaus betrug die durchschnittliche prozentuale Verbesserung von der Basislinie im Gesamt Motor Score 43% bei Patienten mit REQUIP behandelt wurden, verglichen mit 21% bei mit Placebo behandelten Patienten (p = 0,018). Statistisch signifikante Unterschiede in UPDRS Motor-Score zwischen REQUIP und Placebo wurden nach 2 Wochen der Behandlung gesehen. Die mittlere tägliche Dosis, bei der eine 30% ige Reduktion der UPDRS Motor-Score aufrechterhalten wurde, war 4 mg. Die zweite Studie in der frühen Parkinson-Krankheit (ohne L-Dopa) Patienten war eine doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierten, 6-Monats-Studie. Die Patienten waren im wesentlichen ähnlich zu denen in der Studie oben beschrieben; Die gleichzeitige Anwendung von Selegilin wurde erlaubt, aber die Patienten wurden nicht zugelassen Anticholinergika oder Amantadin während der Studie zu verwenden. Die Patienten hatten eine mittlere Krankheitsdauer von 2 Jahren und begrenzt (nicht mehr als 6-Wochen-Zeitraum) oder ohne vorherige Exposition gegenüber L-Dopa. Die Anfangsdosis von REQUIP in dieser Studie betrug 0,25 mg 3-mal täglich. Die Dosis wurde in wöchentlichen Abständen in Schritten von 0,25 mg 3-mal täglich mit einer Dosis von 1 mg 3-mal täglich titriert. Weitere Titrationen in wöchentlichen Abständen wurden in Schritten von 0,5 mg 3-mal täglich bis zu einer Dosis von 3 mg 3-mal täglich, und dann wöchentlich in Schritten von 1 mg 3-mal täglich. Patienten wurden in einer Dosis von mindestens 1,5 mg 3-mal täglich und dann auf ihre maximal tolerierte Dosis titriert werden, bis täglich auf maximal 8 mg 3 mal. Die mittlere Dosis bei Patienten mit einem Endpunkt der Studie erreicht betrug 15,7 mg / Tag. Die primäre Messung der Wirksamkeit war die mittlere prozentuale Reduktion (Verbesserung) von der Basislinie in der UPDRS Motor Score. In dieser Studie wurden 241 Patienten in die Studie. Am Ende der 6-monatigen Studie behandelten Patienten mit hatte REQUIP 22% ige Verbesserung der Motor-Score, verglichen mit 4% in der Placebo-Gruppe eine Verschlechterung (p0.001). Statistisch signifikante Unterschiede in UPDRS Motor-Score Verbesserung zwischen REQUIP und Placebo wurden nach 12 Wochen der Behandlung gesehen. Studie bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit (mit L-Dopa) Diese doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierten, 6-Monats-Studie bewertet 148 Patienten (Hoehn Yahr II-IV), die nicht ausreichend auf L-Dopa kontrolliert wurden. Die Patienten in dieser Studie hatten eine mittlere Krankheitsdauer von ca. 9 Jahren hatte etwa 7 Jahre L-Dopa ausgesetzt worden und hatte erfahren "on-off" Perioden mit L-Dopa-Therapie. Patienten, die zuvor stabilen Dosen von Selegilin, Amantadin und / oder Anticholinergika auf dieser Mittel während der Studie fortgesetzt werden konnte. Die Patienten wurden in einer Dosis von 0,25 mg 3-mal täglich von REQUIP und titriert nach oben durch wöchentlichen Intervallen bis eine optimale therapeutische Reaktion gestartet wurde erreicht. Die maximale Dosis der Studienmedikation war 8 mg 3-mal täglich. Alle Patienten hatten mindestens einer Dosis von 2,5 mg 3-mal täglich titriert werden. Die Patienten könnten dann auf dieser Dosis oder höher für den Rest der Studie aufrechterhalten werden. Sobald eine Dosis von 2,5 mg 3-mal täglich erreicht wurde, unterzog Patienten eine verbindliche Reduzierung ihrer L-Dopa-Dosis, um durch zusätzliche verbindliche Reduktionen mit weitere Eskalation der Dosis von REQUIP folgen. Kürzungen in der Dosierung von L-Dopa wurden auch bei Patienten unerwünschte Ereignisse erlaubt, dass die Ermittler auf eine dopaminerge Therapie in Zusammenhang gebracht wurden. Die mittlere Dosis beim Endpunkt der Studie erreicht betrug 16,3 mg / Tag. Primärer Ergebnisparameter war der Anteil der Responder, als Patienten definiert, die beide waren in der Lage eine Abnahme (im Vergleich zum Ausgangswert) von mindestens 20% in ihrer L-Dopa-Dosis und einer Abnahme von mindestens 20% in dem Verhältnis der Zeit zu erreichen, wach im "aus" - Zustand (eine Zeitspanne, während des Tages, wenn die Patienten besonders immobil sind), wie von Patiententagebuch bestimmt. Darüber hinaus wurde die mittlere prozentuale Veränderung vom Ausgangswert in der täglichen L-Dopa-Dosis untersucht. Am Ende der 6 Monate, 28% der Patienten mit REQUIP behandelt wurden als Responder (basierend auf kombinierten Endpunkt), während 11% der mit Placebo behandelten Patienten Responder waren (p = 0,02). Basierend auf den Protokoll-mandatierten Verringerungen der L-Dopa-Dosierung mit Dosen von REQUIP eskaliert, behandelten Patienten mit REQUIP hatte eine 19,4% bedeuten Verringerung der Dosis L-Dopa, während Patienten, die mit Placebo 3% Reduktion (p0.001) hatte. L-Dopa Dosisreduktion wurde auch während der Studie erlaubt, wenn Dyskinesien oder andere dopaminerge Wirkungen aufgetreten. Insgesamt Reduktion von L-Dopa-Dosis wurde in 87% der Patienten mit REQUIP und in 57% der Patienten unter Placebo behandelt erlitten. Im Durchschnitt wurde die L-Dopa-Dosis um 31% bei Patienten mit REQUIP behandelt reduziert. Die mittlere Anzahl von "off" Stunden pro Tag während der Baseline betrug 6,4 Stunden mit REQUIP und 7,3 Stunden für mit Placebo behandelten Patienten behandelten Patienten. Am Ende der 6-monatigen Studie mit REQUIP behandelten Patienten hatten eine mittlere von 4,9 Stunden pro Tag der "Aus" - Zeit, während placebo-behandelten Patienten eine mittlere von 6,4 Stunden pro Tag der "off" Zeit. Restless-Legs-Syndrom (RLS) Die Wirksamkeit von REQUIP bei der Behandlung von RLS wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen mit RLS mit den Internationalen Restless-Legs-Syndrom Study Group diagnostischen Kriterien (siehe Indikationen und Gebrauch) diagnostiziert demonstriert. Die Patienten wurden benötigt, um eine Geschichte von mindestens 15 RLS Episoden / Monat im Vormonat zu haben und eine Gesamtpunktzahl von ≥15 auf der Internationalen RLS Rating-Skala (IRLS Skala) zu Beginn der Studie. Patienten mit RLS sekundär zu anderen Bedingungen (z. B. Schwangerschaft, Nierenversagen und Anämie) wurden ausgeschlossen. Alle Studien flexible Dosierung eingesetzt, bei Patienten die Therapie mit 0,25 mg REQUIP initiieren einmal täglich. Die Patienten wurden auf Basis der Wirksamkeit und Verträglichkeit über 7 Wochen bis zu einem Maximum von 4 mg einmal täglich titriert. Alle Dosen wurden zwischen 1 und 3 Stunden vor dem Zubettgehen eingenommen. Eine Vielzahl von Maßnahmen verwendet, um die Wirkung der Behandlung zu bewerten, einschließlich der IRLS-Skala und Clinical Global Impression-Globale Improvement (CGI-I) erzielt ein Tor. Die IRLS-Skala enthält 10 Artikel entworfen, um die Schwere der sensorischen und motorischen Symptome, Schlafstörungen, Tagesschläfrigkeit, und Auswirkungen auf die Aktivitäten des täglichen Lebens und die Stimmung mit RLS assoziiert zu bewerten. Der Bereich der Noten ist 0 bis 40, wobei 0 die Abwesenheit von RLS-Symptome und 40 den schwersten Symptomen. Drei der kontrollierten Studien verwendet, um die Veränderung vom Ausgangswert in der IRLS-Skala an der Woche 12 Endpunkt als primäre Wirksamkeitsendpunktes. Drei hundertachtzig Patienten wurden randomisiert REQUIP erhalten (n = 187) oder Placebo (n = 193) in einer US-Studie; 284 wurden randomisiert entweder REQUIP erhalten (n = 146) oder Placebo (n = 138) in einer multinationalen Studie (mit Ausnahme der USA); und 267 Patienten wurden randomisiert REQUIP (n = 131) oder Placebo (n = 136) in einem multinationalen Studie (einschließlich US). Über die drei Studien betrug die mittlere Dauer der RLS 16 bis 22 Jahren (Bereich von 0 bis 65 Jahre), mittleres Alter ca. 54 Jahren (Bereich von 18 bis 79 Jahren) und rund 61% waren Frauen. Die mittlere Dosis in Woche 12 betrug etwa 2 mg / Tag für die 3-Studien. In allen drei Studien, REQUIP und der Behandlungsgruppe ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Behandlungsgruppe ein Placebo erhielten wurde in Woche 12 beobachtet sowohl für die mittlere Veränderung vom Ausgangswert in der IRLS-Gesamtskala und der Prozentsatz der Patienten als Responder bewertet (stark verbessert oder sehr verbessert) auf der CGI-I (siehe Tabelle 1). Tabelle 1: Durchschnittliche Veränderung des IRLS Score und Prozent Responders auf CGI-I Langfristige Aufrechterhaltung der Wirksamkeit bei der Behandlung von RLS wurde in einer 36-wöchigen Studie demonstriert. Nach einer 24-wöchigen einfachblinde Behandlungsphase (flexible Dosen von REQUIP von 0,25 bis 4 mg einmal täglich), Patienten, die Responder (definiert als Rückgang von 6 Punkten auf der IRLS-Gesamtskala Vergleich zum Ausgangswert) wurden in Doppel randomisiert - blind Art und Weise zu Placebo oder Fortsetzung der REQUIP für weitere 12 Wochen. Relapse wurde als eine Erhöhung von mindestens 6 Punkte auf der IRLS Skala Gesamtscore zu einem Gesamtergebnis von wegen des Mangels an Wirksamkeit mindestens 15 oder den Rückzug definiert. Für Patienten, die Responder in Woche 24 waren, betrug die mittlere Dosis von Ropinirol 2 mg (Bereich von 0,25 bis 4 mg). Die Patienten führten REQUIP zeigten eine signifikant geringere Rezidivrate im Vergleich zu Patienten mit Placebo randomisiert (32,6% vs. 57,8%, p = 0,0156). Indikationen und Gebrauch Parkinson-Krankheit REQUIP ist für die Behandlung der Anzeichen und Symptome der idiopathischen Parkinson-Krankheit angegeben. Die Wirksamkeit von REQUIP wurde in randomisierten, kontrollierten Studien bei Patienten mit früher Parkinson-Krankheit nachgewiesen, die nicht die gleichzeitige L-Dopa-Therapie sowie bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung auf die gleichzeitige L-Dopa (siehe Clinical Pharmacology: Clinical Trials) erhielten. Syndrom der ruhelosen Beine REQUIP wird für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer primären Restless-Legs-Syndrom (RLS) angegeben. Key diagnostischen Kriterien für RLS sind: ein Drang, die Beine in der Regel begleitet oder verursacht durch unbequeme und unangenehme Empfindungen Bein zu bewegen; Symptome beginnen oder in Ruhephasen oder Inaktivität wie Sitzen oder Liegen verschlechtern; Symptome sind ganz oder teilweise durch eine Bewegung wie Gehen oder Strecken zumindest so lange entlastet wie die Aktivität weiter; und Symptome verschlimmern oder treten erst am Abend oder in der Nacht. Schwierigkeit Einschlafen kann häufig mit mittelschwerer bis schwerer RLS assoziiert werden. KONTRA REQUIP ist für Patienten eine Unverträglichkeit gegenüber dem Produkt zu haben. WARNHINWEISE Einschlafen während der Aktivitäten des täglichen Lebens Patienten mit REQUIP behandelt haben berichtet Einschlafen während in Aktivitäten des täglichen Lebens beschäftigt, einschließlich des Betriebs von Kraftfahrzeugen, die manchmal zu Unfällen. Obwohl viele dieser Patienten Somnolenz berichtet, während auf REQUIP, einige wahrgenommen, dass sie keine Warnzeichen wie übermäßige Schläfrigkeit hatte, und glaubte, dass sie auf das Ereignis Alarm unmittelbar vor waren. Einige dieser Ereignisse wurden erst 1 Jahr nach der Einleitung der Behandlung berichtet. In kontrollierten klinischen Studien war, Somnolenz ein gemeinsames Auftreten bei Patienten, die REQUIP und ist häufiger bei der Parkinson-Krankheit (bis zu 40% REQUIP, 6% Placebo) als bei Restless-Legs-Syndrom (12% REQUIP, 6% Placebo). Viele klinische Experten glauben, dass Einschlafen in Aktivitäten des täglichen Lebens beschäftigt, während immer in einer Einstellung von bereits existierenden Somnolenz auftritt, obwohl die Patienten nicht so eine Geschichte geben kann. Aus diesem Grund sollten die verordnenden Ärzte immer wieder Patienten für Benommenheit oder Schläfrigkeit neu bewerten, zumal einige der Ereignisse auch nach dem Beginn der Behandlung auftreten. Der verschreibende Arzt sollte sich auch bewusst sein, dass Patienten, Benommenheit oder Schläfrigkeit nicht erkennen kann, bis direkt über Benommenheit oder Schläfrigkeit während bestimmter Tätigkeiten in Frage gestellt. Vor der Behandlung mit REQUIP initiieren, sollten die Patienten des Potentials darauf hingewiesen werden, Schläfrigkeit zu entwickeln und ausdrücklich darum gebeten, über Faktoren, die das Risiko mit REQUIP wie begleitende sedierende Medikamente erhöhen kann, das Vorhandensein von Schlafstörungen (andere als Restless-Legs-Syndrom) und Begleitmedikation Diese Erhöhung Ropinirol-Plasmaspiegel (zB Ciprofloxacin-siehe Vorsichtsmaßnahmen: Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten). Wenn ein Patient Schläfrigkeit oder Episoden signifikante Tages entwickelt sich während der Aktivitäten des Einschlafens, die aktive Teilnahme erfordern (z Gespräche, Essen, etc.), REQUIP sollte normalerweise abgesetzt werden. (Siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG zur Führung in REQUIP Absetzen.) Wenn eine Entscheidung REQUIP weitergeführt wird, sollten Patienten angewiesen werden, andere potenziell gefährliche Tätigkeiten zu vermeiden driveand. Es ist nicht genügend Informationen, dass eine Dosisreduktion zu etablieren Folgen beseitigen Einschlafen während in Aktivitäten des täglichen Lebens beschäftigt. Synkope Synkope, manchmal mit Bradykardie, wurde in Zusammenarbeit mit Ropinirol in beiden Patienten mit Morbus Parkinson und RLS-Patienten beobachtet. In den 2 double-blind, placebo-kontrollierte Studien von REQUIP in Patienten mit Parkinson-Krankheit, die nicht mit L-Dopa behandelt wurden, 11,5% (18 von 157) der Patienten auf REQUIP hatte Synkope im Vergleich zu 1,4% (2 von 147) der Patienten unter Placebo. Die meisten dieser Fälle traten mehr als 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit REQUIP und wurden in der Regel mit einer kürzlichen Erhöhung der Dosis in Verbindung gebracht. Von 208 Patienten mit beiden L-Dopa und REQUIP in Placebo-kontrollierten fortgeschrittener Parkinson-Krankheit Studien behandelt zu werden, gab es Berichte über Synkope in 6 (2,9%) im Vergleich zu 2 von 120 (1,7%) der Placebo / L-Dopa-Patienten. Bei Patienten mit RLS, von 496 Patienten mit REQUIP behandelt in 12-wöchigen placebokontrollierten Studien, gab es Berichte über Synkope in 5 (1,0%) im Vergleich zu 1 von 500 (0,2%) mit Placebo behandelten Patienten. Da die Studien von REQUIP ausgeschlossen Patienten mit signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen, ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß die geschätzte Inzidenz Zahlen gelten für entweder die Parkinson-Krankheit oder RLS-Patienten in der klinischen Praxis. Deshalb sollten Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen sollten mit Vorsicht behandelt werden. Zwei von 47 Parkinson-Krankheit Patienten Freiwilligen eingeschrieben in Phase-1-Studien Synkope nach einer 1-mg-Dosis hatte. In 2-Studien bei RLS-Patienten, die eine Dosiserhöhung Regime und Orthostase Herausforderung mit einer intensiven Blutdrucküberwachung, 1 von 55 RLS-Patienten mit REQUIP behandelt wurden, verglichen mit 0 von 27 Patienten unter Placebo berichtet Synkope. In der Phase-1-Studien mit 110 gesunden Probanden, 1 Patient entwickelte eine Hypotonie, Bradykardie und Sinusarrest von 26 Sekunden Synkope begleitet; der Patient erholte sich spontan ohne Intervention. Eine andere gesunde Freiwillige berichtet Synkope. Symptomatische Hypotension Dopamin-Agonisten, die in klinischen Studien und klinische Erfahrung, erscheinen die systemische Blutdruckregulierung nicht zu beeinträchtigen, mit posturale Hypotonie, insbesondere während der Dosiseskalation. Parkinson-Patienten, aber auch scheinen eine beeinträchtigte Fähigkeit zu haben, um eine Haltungs - Herausforderung zu reagieren. Aus diesen Gründen Parkinson-Patienten gewöhnlich mit Dopaminagonisten behandelt werden (1) erfordern eine sorgfältige Überwachung auf Anzeichen und Symptome von Orthostasesyndrom, vor allem während der Dosiseskalation, und (2) sollte dieses Risiko informiert (siehe Vorsichtsmaßnahmen: Informationen für Patienten). Obwohl die klinischen Studien nicht systematisch entwickelt wurden, um den Blutdruck zu überwachen, waren es einzelne Fälle von Orthostasesyndrom in der frühen Parkinson-Krankheit (ohne L-Dopa) bei Patienten mit REQUIP behandelt. Die meisten dieser Fälle traten mehr als 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit REQUIP und wurden in der Regel mit einer kürzlichen Erhöhung der Dosis in Verbindung gebracht. In 12-wöchigen placebokontrollierten Studien mit Patienten mit RLS, das unerwünschte Ereignis wurde durch orthostatische Hypotonie 4 von 496 Patienten (0,8%) behandelt mit REQUIP berichtet verglichen mit 2 von 500 Patienten (0,4%) die Placebo erhielten. In zwei Phase-2-Studien bei Patienten mit RLS, die eine Zwangs Titration Regime und Orthostase Herausforderungen mit einer intensiven Blutdrucküberwachung, 14 von 55 Patienten (25%) REQUIP erhielten, ein unerwünschtes Ereignis von Hypotonie oder Orthostasesyndrom. Wie oben beschrieben, wurde ein weiterer Patient bemerkt eine Episode von vasovagal Synkope zu haben (obwohl kein Blutdruckaufzeichnung dokumentiert wurde). Keiner der 27 Patienten, die Placebo erhielten, zeigten eine ähnliche unerwünschte Ereignisse. In diesen Studien wurden 11 der 55 Patienten (20%) empfängt REQUIP und 3 der 26 Patienten (12%), die folgende Placebo nach Einnahme der Dosis Blutdruck Einschätzungen hatte, erlebte eine orthostatische Blutdruckabfall von mindestens 40 mm Hg systolisch und / oder mindestens 20 mm Hg diastolisch; nicht alle diese Änderungen wurden mit klinischen Symptomen. Abgesehen von seiner Zwangs Natur verwendet diese Studien eine ähnliche Titrationsschema wie die in den Phase-3-Wirksamkeitsstudien. In der Phase-1-Studien von REQUIP, die 110 gesunden Probanden eingeschlossen, hatten 9 Patienten symptomatisch Orthostasesyndrom dokumentiert. Diese Episoden erschienen hauptsächlich in Dosen über 0,8 mg und diese Dosen sind höher als die Anfangsdosen entweder für Parkinson-Patienten oder RLS-Patienten empfohlen. In 8 dieser 9 Personen wurde die Hypotension von Bradykardie begleitet, aber nicht entwickeln in Synkope (Synkope Unterabschnitt). Keines dieser Ereignisse führte zum Tod oder Hospitalisierung. Einer von 47 Parkinson-Krankheit Patienten Freiwilligen eingeschrieben in Phase-1-Studien Hypotension nach einer 2-mg-Dosis auf zwei Gelegenheiten dokumentiert hatte. Hallucinations In doppelblinden, Placebo-kontrollierten, frühe Therapiestudien bei Patienten mit Parkinson-Krankheit, die nicht mit L-Dopa behandelt wurden, 5,2% (8 von 157) der Patienten mit REQUIP behandelt berichtet Halluzinationen, im Vergleich zu 1,4% der Patienten unter Placebo (2 147). Unter den Patienten sowohl REQUIP und L-Dopa in advanced Parkinson-Krankheit Empfangen (mit L-Dopa) Studien, 10,1% (21 von 208) gemeldet wurden Halluzinationen zu erfahren, im Vergleich zu 4,2% (5 von 120) der mit Placebo behandelten Patienten und L-Dopa. Halluzinationen waren von ausreichender Schwere Abbruch der Behandlung in 1,3% der frühen Parkinson-Krankheit zu verursachen (ohne L-Dopa) Patienten und 1,9% der fortgeschrittenen Parkinson-Krankheit (mit L-Dopa) Patienten, im Vergleich zu 0% und 1,7% der mit Placebo Patienten. Bei Patienten mit RLS, mit REQUIP (0 von 496) behandelt Halluzinationen wurden von 0% der Patienten im Vergleich zu 0,2% der Patienten, die Placebo erhielten (1 von 500) in den 12-wöchigen placebokontrollierten Studien; langfristigen Open-Label-Studien, 0,5% der Patienten berichtet Halluzinationen während der Therapie mit REQUIP (2 von 390) in Vormarketingphase aber nicht beenden gelöst Behandlung und Symptome. VORSICHTSMASSNAHMEN General Dyskinesie REQUIP können die dopaminerge Nebenwirkungen von L-DOPA zu potenzieren und verursachen und / oder verstärken vorbestehenden Dyskinesie bei Patienten mit L-Dopa zur Behandlung der Parkinson-Krankheit behandelt. Verringern der Dosis von L-Dopa kann diese Nebenwirkung zu verbessern. Nierenfunktionsstörung Ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter benötigt Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von 30 bis 50 ml / min) zu moderieren. Die Verwendung von REQUIP bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Leberfunktionsstörung Die Pharmakokinetik von Ropinirol wurden nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht worden. Da bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann eine höhere Plasma haben und geringere Clearance sollte REQUIP bei diesen Patienten mit Vorsicht titriert werden. Ereignisse berichtet mit einer dopaminergen Therapie Rücknahme-Emergent Hyperpyrexie und Verwirrung Obwohl nicht mit REQUIP berichtet, ein Symptomkomplex des malignen neuroleptischen Syndrom ähnliches (durch erhöhte Temperatur, Muskelsteifigkeit, Bewusstseinsstörungen und autonome Instabilität gekennzeichnet), ohne andere offensichtliche Ätiologie, hat in Verbindung mit dem raschen Dosisreduktion, Entzug der berichtet wurde, oder Veränderungen der Anti-Parkinson-Therapie. fibrotischen Komplikationen Mensch Informationen für Patienten Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten Östrogene Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit Schwangerschaft Stillende Mutter Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch ausgeschieden wird. pädiatrische Verwendung NEBENWIRKUNGEN Magen-Darm Hämatologische Muskel-Skelett psychiatrisch Genitourinary Atem - Überdosierung Tablets Alle Rechte vorbehalten. INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN Möglicherweise gibt es neue Informationen sein. Sie stillen. Der übliche Weg REQUIP zu nehmen ist, einmal am Abend, 1 bis 3 Stunden vor dem Zubettgehen. Alle Rechte vorbehalten. Möglicherweise gibt es neue Informationen sein. Sie stillen. Alle Rechte vorbehalten.
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